第465窟位于莫高窟北区最北端，由前后室组成，前室覆斗形天井，四壁壁画大部已失，仅隐约可见佛塔壁画及游人胡定乱画的题记，现仍可辩识的有至大（1308-1311）、元统（1333-1334）和至正（1341-1367）题记多则。1908年2月伯希和到访敦煌时曾进行过详细的调查记录，并从该窟和长464窟中窃走藏经洞（第17窟）封闭以后的经卷数百卷，其中还包括相当数理的回鹘语写本。
主室也呈覆斗形顶，窟室中央设圆形5级佛坛（现存4层），塑像已不存，四壁画无上瑜伽系守护尊的护法尊，其中东、南、北三壁及天井保存较好，惟西壁剥落严重图像已无法辩识。
主室天井中心画大日如来，头向东方（门口），偏袒右肩作智拳印。东面阿閦如来，肌肤青色，偏袒右肩作触地印，结跏趺坐于象座上。南面宝生如来，肌肤呈现褐色，右手掌心向外置右膝旁作印，左手置腹前，结跏趺坐于迦楼罗座上。西面无量寿如来，肌肤红色，偏袒右肩，两手于腹前作禅定印，结跏趺坐于孔雀座上。北面不空成就如来，肌肤绿色，偏袒右肩，右手上举左手于腹前持钵，结跏趺坐于马座上。
四如来的方位与自然方位相合，意指四如来各居东南西北四方世界，有众眷属围绕，从而构成了一个多彩的曼荼罗世界。四壁画大幻金刚、金刚牝豚、大悲空智金刚、怖畏金刚等忿怒尊像，或多面多臂，或男女相拥，并于各曼荼罗下方画84成就者尊像，给人以望而生畏的感觉。根据窟内的壁画内容和游人题记，第465窟致开凿在元代晚期，但是，就壁画的内容和题材而言，是研究藏传密教的不可多得的珍贵资料。